11月26日，在历经上交所两轮审核问询后，杭州索元生物医药股份有限公司（下称“索元生物”）主动撤回申请文件，引发多方关注。

　　《经济参考报》记者注意到，在此前IPO期间，市场质疑索元生物“死药重生”商业模式未经验证、研发实力存疑、核心产品面临专利到期风险等问题，公司此次主动撤单，也引发了外界对其上市存在实质性障碍的揣测。

　　针对上述质疑，《经济参考报》记者近日致函索元生物，公司回应称，近期公司在多个管线的研发和经营上有一系列进展，资本运作和业务发展也对应需要做时间上的调整，因此公司主动撤回了本次科创板上市的申请。同时，公司核心在研产品DB102正在针对弥漫性大B淋巴细胞瘤（DLBCL）开展国际多中心III期临床试验，预计于2022年5月揭盲。因而，公司下一次申报上市时，揭盲结果已完成，公司核心产品的商业化前景更加明朗，估值也会到达一个更高的水平。

　　生物医药公司索元生物成立于2012年2月。尽管成立九年有余，但公司目前仍处于持续亏损阶段，且产品均未进入商业化阶段，尚未形成销售收入。

　　财报显示，2018年—2020年，索元生物营收分别为0万元、10.35万元、10.35万元；归属于母公司所有者的净利润分别为-1.03亿元、-1.34亿元EMC易倍、-2.23亿元，亏损逐年扩大，且三年累计亏损额达4.6亿元。

　　根据招股书披露，索元生物目前拥有5个全球首创新药的研发管线类新药的研发管线个在研适应症。尽管研发管线较多，但公司目前仅DB102、DB103、DB104三款产品进入临床试验阶段，其中DB103虽已开展临床试验但尚未找到生物标志物，而公司其余产品均处于寻找生物标志物阶段。

　　由于公司持续亏损且所有产品均为在研状态，因而索元生物选用第五套上市标准冲刺科创板。

　　据《经济参考报》记者初步统计，自科创板开板至12月6日，选用第五套上市标准上市的公司共28家，其过会率高达57.14%，而在索元生物之前，仅有5家公司主动撤回了申请材料，因而索元生物此次主动撤单引发了外界对其上市存在实质性障碍的揣测。

　　针对撤单原因，索元生物向记者表示，近期公司在多个管线的研发和经营上有一系列进展，资本运作和业务发展也对应需要做一个时间上的调整，因此公司主动撤回了本次科创板上市的申请。

　　其进一步解释道：“公司核心在研产品DB102正在针对弥漫性大B淋巴细胞瘤（DLBCL）开展国际多中心III期临床试验，预计于2022年5月揭盲，因而公司下一次申报上市时，揭盲结果已完成，公司核心产品的商业化前景更加明朗，估值也会到达一个更高的水平。”

　　而针对下一步计划，索元生物则表示：“目前的资金预估可保证已开展的临床试验正常推进并未受到本次主动撤材料影响。公司目前又有新的项目发现生物标志物，如DB107，不排除在申报前完成新一轮融资以支持公司DB102、DB104之外的其他核心管线的推进。”

　　值得注意的是，尽管索元生物在研产品较多，但却均为外部第三方收购或引进并进行后续开发。作为一家欲登陆科创板的创新药研发公司，索元生物为何全部研发管线要依靠外购？

　　新药研发过程可以分为药物发现、临床前研究、临床试验申请（IND申请）、临床研究、新药上市申请（NDA）、上市销售和上市后研究等阶段，且新药研发具有成本高、周期长EMC易倍、成功率低的特点。

　　国盛证券表示：“数量上，在初期进入药物研发管道的5000至10000个先导化合物中，平均只有250个能够进入临床，平均只有1个能最终获得监管部门的新药批准，大量前期研发工作会以失败告终，从早期药物发现到最终商业化推出的成功率不足万分之一；时间上，平均需要十年或更久的时间；成本上，单个新药的研发平均成本动辄10至20亿美元。”

　　根据招股书披露，索元生物建立了一种新药研发模式，即直接收购或引进后期临床试验失败管线，直接沿用具有重要参考价值的原研方进行IND申报及耗费较大成本获得的大量临床数据，在不改变药物分子结构和剂型的前提下，通过独特的生物标志物发现平台发现可预测药效的生物标志物，并在此指导下直接进行EMC易倍II/III期临床的临床模式，最终开发出面向全球市场的首创新药。

　　索元生物在招股书中表示，该模式大幅减少了研发投入时间及成本，提高了新药后期临床试验的成功率。

　　《经济参考报》记者发现，在两轮审核问询中，上交所均对索元生物商业模式展开了重点问询，譬如，在首轮审核问询中，上交所曾提出：“请发行人结合具体的项目，说明公司的技术平台和商业模式是否存在局限。”

　　对此，一位国内知名券商人士向记者坦言：“对于投资者而言，像这种不确定性较大、专业壁垒较高、可理解性较差的商业模式其实风险较高，虽然科创板第五套上市标准具有一定包容性，但市场与监管对这种处于早期阶段且未经成功验证的商业模式还存在一些疑虑。尽管我们不能去否定国内存在很好的团队与技术，但从商业模式角度看，如果公司想要作为公众公司公开募资，至少要求其商业模式是可持续、可验证的。”

　　《经济参考报》记者注意到成功案例，目前，索元生物的技术平台及其商业模式在全球范围内尚不存在其他类似公司，而作为“孤例”的索元生物成立以来亦未成功研发出一款新药，可见索元生物特有的商业模式目前在全球范围内尚未有成功案例，而在此情况下，市场也对索元生物现阶段是否适合申请公众公司上市募资较为质疑。

　　对此，索元生物回应称，目前公司是全球唯一一家采用系统性的在人类全基因组中寻找生物标志物用于新药开发这一整体模式的公司，这一整体模式的内涵为：在综合交叉运用多门学科知识的指导下，向原研方收购或引进后期临床试验失败但已证明其安全性且显示对部分患者有效的创新药，通过核心技术及独特的生物标志物发现平台开展方案设计、样本分组、样本处理、全基因组扫描及扫描结果分析，发现预测药物疗效的药物基因组生物标志物，所以公司是一家在生物医药领域面向全球前沿科技的企业，这也是科创板定位的第一条。

　　同时，索元生物称：“仅就药物再开发这一商业模式而言，在生物医药行业已有一定的成功案例，其中利用生物标志物进行药物再开发已有易瑞沙（Iressa）、奥拉帕利（Olaparib）等案例，而采用更换适应症等方式进行药物再开发的则更为普遍，知名案例包括新基制药的来那度胺再开发案例等。”

　　最后，索元生物坚称公司符合科创板相关上市标准：“申请成为公众公司并上市，应符合中国证监会EMC易倍规定的发行条件，以及证券交易所规定的上市条件。公司此次申请系拟采用上交所科创板第五套上市标准，适用并符合《科创板上市规则》第2.1.2条第（五）项规定的上市标准：‘预计市值不低于人民币40亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件’。相关上市标准的背后，正是国家对科创板所寄予的厚望：面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求。”

　　尽管商业模式十分新颖，但其核心关键仍在于公司研发实力是否足以支撑其形成独特的技术壁垒，索元生物的研发实力颇受质疑。

　　根据招股书披露，2018年—2020年，索元生物研发投入分别为0.83亿元、1.12亿元、1.73亿元，虽呈逐年递增趋势，但与同业公司相比依旧偏低。

　　《经济参考报》记者注意到，在招股书中，索元生物将主要专注于中国市场小分子肿瘤药物研发的公司，包括贝达药业300558）、泽璟制药、德琪医药等6家公司列为可比公司，与之相比EMC易倍，索元生物最近三年累计研发投入（3.67亿元）不仅排名垫底，且从数值上看，6家同业公司平均值为8.44亿元，而索元生物最近三年累计研发投入仅为同业可比公司平均值的43.48%。

　　与此同时，截至去年底，索元生物拥有研发人员34人，占比达79.07%，虽然占比较高，但这与其公司规模较小、总员工人数较少有关（仅43人）；而与可比公司相比，索元生物研发人员数量不仅远低于同业公司，且6家可比公司平均研发人员数量多达210人，而索元生物研发人员数量仅为同业平均值的16.19%。

　　对此，索元生物回应称：“从资金来看，公司的研发支出主要发生在临床试验阶段。然而，在生物标志物指导下开展的后期临床试验，其效率亦大幅提升，最直观的体现就是临床试验的规模。以公司DB102用于治疗DLBCL的国际多中心Ⅲ期临床试验为例，最终入组256位受试者，远低于同期在同一适应症上罗氏开展的Polivy国际多中心Ⅲ期临床试验入组规模（879位受试者），这正是由于由生物标志物的指导，才使得FDA（美国食品药品监督管理局）及CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）等权威机构认可这一规模，最终体现为临床试验成本的节约。”

　　同时，索元生物还称：“公司独特的研发模式使得公司可以数目较少但是具有丰富行业经验的管理人员（公司研发人员很多具有15年至30年首创新药的研发经验）管理多个国际晚期临床试验的能力，进一步提升研发资金使用效率。对于生物医药企业，其价值是由其管线及核心技术决定的，而不是员工的数目。”

　　值得一提的是，索元生物引入的创新药中，不乏原研发市值达数千亿元的国际知名药企，譬如礼来（EliLillyandCompany），其在创新药研发领域深耕多年，且拥有极强的研发实力与雄厚的资金支持，但经由其斥巨资研发多年的新药项目均宣告失败，而成立仅九年的索元生物却称自身具备特有技术平台，能够使失败药“起死回生”，这也不免引发市场对其研发实力的诸多质疑。

　　对此，前述国内知名券商人士也向记者表示，一般来说，如果国际知名药企在某项新药的研发上已投入巨额资金，但却无法完成后期临床，后续更直接放弃或是以“白菜价”卖出该项目的话，可能是对于这些项目有一定的判断，认为其后续研发成功的可能性较小。

　　这位人士进一步表示：“如果确实存在一项技术能够完成该新药后续研发的话，那么该技术对于这些国际知名药企而言也应该是至关重要的，它们一方面可能会朝这个技术方向加大投入或者研发，其实相对而言它们会更具平台、人才、资金等优势，另一方面，如果该项技术确实存在壁垒的话，它们也可以通过多种合作方式来完成后期临床，实现前期成本的弥补。”

　　索元生物独特的生物标志物发现平台究竟存在何种技术壁垒，能使诸多知名跨国药企望尘莫及？对此，索元生物回复称，在人类全基因组中寻找生物标志物是学术界已形成广泛认识的发展趋势，但这类研发大部分以基础研究为导向，鲜有系统化地成功将科学研究转化为技术上切实可行的临床应用，造成这种现象的原因较为复杂，包括但不限于两个主要挑战：紧密的跨学科整合与技术转化相匹配的研发模式。

　　索元生物进一步表示：“近十年来，公司在与上百家国际药企及生物制药公司进行交流后发现，国际药企或生物制药公司在临床III期试验失败后，出于战略布局考虑，一般不对该管线再投入更多资源。此外，这些国际药企大部分也没有掌握相关技术的跨学科团队，缺乏在全基因组中寻找生物标志物的实践及经验。”

　　随后，索元生物引用易瑞沙及Dalcetrapib的案例分析称，易瑞沙的药物基因组生物标志物为EGFR突变，即该生物标志物属于药物靶点本身（第一代生物标志物），而易瑞沙的原研药厂实力雄厚的大型跨国制药企业阿斯利康未成功找到该生物标志物（曾尝试研究EGFR的过度表达是否可以成为易瑞沙的生物标志物），最终由波士顿两家科研机构独立发现了EGFR突变才是有效预测易瑞沙疗效的生物标志物，并非EGFR过度表达；而在Dalcetrapib的再开发案例中，同样实力雄厚的国际药企龙头罗氏亦没有自主开展在全基因组中寻找生物标志物，反而将这一工作交由蒙特利尔大学研究人员开展，并由蒙特利尔研究人员最终发现了生物标志物，体现出国际药企在该领域可能缺乏相应的开发团队和经验。

　　索元生物表示：“这一实例印证了前述关于国际药企及科研机构在全基因组中寻找生物标志物面临的挑战，同时也证实了双方通过合作实现优势互补可以跨越上述挑战，但例如罗氏和蒙特利尔大学之间开展的项目合作是在上千项全基因组学研究项目中极少有的特例。而索元生物将不同学科、专业团队系统化、制度化地整合起来，并完成了一系列全新生物标志物的开发。”

　　索元生物的核心产品还面临较大专利到期风险。招股书显示，作为索元生物目前最接近商业化的核心在研产品，DB102的化合物专利已过期，无制备方法专利，其晶型和用途专利将于2023年和2025年到期，然而值得注意的是，DB102预计2024年才能实现上市销售。这同样引发较大质疑。

　　《经济参考报》记者注意到，在上交所的两轮审核问询中，均对索元生物的专利保护期展开了重点问询。譬如，在首轮审核问询中，上交所就曾表示：“请发行人明确公司核心产品预计可获得的专利保护期限。”此外，在二轮审核问询中，上交所也表示：“请发行人结合专利授权的相关规则、行业惯例等，以及公司就生物标志物的申请情况和进展，说明是否存在重大障碍或不利因素，并分析后续获得生物标志物专利授权的可能性和预期时间，若最终无法获得或未能在其他专利过期前获得生物标志物专利授权，对公司相关产品的影响。”

　　对此，前述券商人士也坦言：“科创板一向是鼓励真正具有研发实力的公司去上市，特别是对于选用第五套上市标准的公司而言，尽管对公司盈利没有要求，但却会重点关注公司科创属性是否充足，这种充足性可以体现在数量与质量上。譬如说在满足了形成主营业务收入的发明专利5项以上的要求下，监管会重点关注公司的发明专利是否为原始取得的、是否存在权属瑕疵、专利是否快过期等，而如果仅仅是在数量上满足要求而质量上存在诸多疑问的话，其实公司的研发能力也可能是存疑的。”

　　针对专利保护期的质疑，索元生物解释称，由于在传统的新药研发模式下，新药研发周期较长，获批上市时新药专利保护期剩余时间较短，因此美国FDA和欧盟委员会为鼓励医药企业进行新药研发，通常给予获批药品一定时限的市场独占期，主要包括：新化学实体（NewChemicalEntity）独占期为5年、孤儿药独占期（OrphanDrugExclusivity）为7年（美国）或10年（欧洲）等。在市场独占期内，FDA及CEC不会批准仿制药企业上市相应的仿制药品，因此即使在该市场独占期内原研药企的专利过期，其产品仍然可以独占市场。

　　索元生物进一步表示，目前中国没有关于新化学实体及孤儿药独占期的规定。但是根据现行有效的《药品管理法实施条例（2019修订）》第34条，国家对获批新型化学成分药品许可企业实施自药品许可之日起6年的数据保护。此外，根据新修订施行的专利法，为补偿新药上市审评审批占用的时间，对在中国获得上市许可的新药相关发明专利，国务院专利行政部门应专利权人的请求给予专利权期限补偿，补偿期限不超过5年，新药批准上市后总有效专利权期限不超过14年。

　　而具体到相应产品，索元生物则称：“公司的DB102已分别获得FDA和CEC授予的用于治疗DLBCL和GBM（脑胶质瘤）的孤儿药资格认证。据此，可以通过市场独占期（7年或10年）的保护，排除仿制药企在美国、欧洲的竞争，并在中国上市后受到前述数据保护和专利期限补偿的保护。”

　　除上述保护措施外，索元生物称公司还可享受生物标志物的专利保护。“目前，DGM1的专利保护已获欧洲专利局出具的授权意向通知书。虽然欧洲专利局的决定对其他国家或地区的专利审查部门没有约束力，但通常被许多国家或地区的专利审查部门认可、遵循；在中国专利审查实践中，绝大多数获得欧洲专利授权的专利申请也均在中国通过了专利实质性审查。DGM4、DGM7的专利也正在申请中。公司如在前述市场独占期或数据保护期结束前，获得生物标志物专利，即可利用生物标志物专利进一步排除仿制药的竞争。公司预期在下次申报中应会获得欧洲及其他多个国家DGM1的专利授权”。

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